小儿人类疱疹病毒6 7 8型感染性疾病的症状是什么？小儿人类疱疹病毒6 7 8型感染性疾病怎么治疗？

　　一 发病原因

　　1 HHV-6

　　美国Salahuddin等于1986年从6例各种淋巴增生性疾病患者外周血单核细胞(PBMCs)中分离出一种新病毒。其后的研究证明其基因构型与人类疱疹病毒特别是与CMV有66％同源性 属于β-疱疹病毒科 于1987年定名为HHV-6。

　　HHV-6具有典型的疱疹病毒科病毒的形态特征 病毒颗粒呈圆形 由162个壳粒组成20面体对称的核衣壳 直径90～110nm；外面由皮质粒组成皮质层 厚约20～40nm；最外面覆盖一层脂质膜 表面有不规则糖蛋白突起。核心是线状双链DNA缠绕在一核心蛋白周围形成轴丝；成熟释放的病毒颗粒直径180～200nm。HHV-6的基因组为163～170kb 能编码70多种产物 包括早期即刻蛋白IE-A和IE-B。

　　在电镜下无法将HHV-6与其他疱疹病毒区分开。但可用DNA杂交 PCR或用HHV-6特异的多克隆或单克隆抗体以免疫荧光抗体法将其与其他疱疹病毒区别开。HHV-6虽然与疱疹病毒属中的巨细胞病毒最接近 但这两种病毒之间没有抗体交叉反应性。

　　2 HHV-7

　　Frenkel等于1990年首次从一健康成人外周血T淋巴细胞中分离出HHV-7。此后又从一患慢性疲劳综合征患者体内分离出该病毒。病毒颗粒直径约为200nm。HHV-7有囊膜。与HHV-6 CMV同属于β-疱疹病毒科。基因研究显示HHV-7与HHV-6和HCMV的DNA同源性较高。HHV-7可在脐带血单核细胞和正常人外周血淋巴细胞中培养 方法类似HHV-6。此病毒也常存在于健康成人的唾液中。

　　3 HHV-8

　　Chang等于1994年用PCR方法从合并卡波济肉瘤(KS)艾滋病患者的肉瘤组织中发现HHV-8DNA。当时将这种与某些疱疹病毒具有很高同源性的病毒命名为KS相关疱疹病毒(KSHV) 后更名为HHV-8。

　　HHV-8的形态学特性与其他疱疹病毒相似 是最大的疱疹病毒 其DNA为270kb。

　　二 发病机制

　　它们的共同特性是对淋巴细胞具有亲嗜性。

　　1 HHV-6有2种变型(variant) 变型A和B。两种变型在核苷酸水平上的同源性在最保守的基因为95％～99％ 而在差异最大的部位则有75％。有人提出HHV-6的这两种变型应当被列入两种不同的属。不同变型在引起儿童或成人感染方面的亲嗜性可能不同。与其他疱疹病毒相似 HHV-6在人类引起原发感染 并在感染消退之后 该病毒的基因组可在宿主细胞内长期潜伏存在。此病毒有若干糖蛋白 其中gH糖蛋白可能在该病毒进入细胞引起感染以及使受感染细胞融合中起主要作用。

　　2 HHV-7对T淋巴细胞有很强的亲嗜性。

　　3 基因分析表明HHV-8属于γ-2疱疹病毒属中的一个新成员 是该属中惟一可感染人类的病毒。如果从艾滋病患者B淋巴细胞中检测到HHV-8 则预示患者可能要发生KS。HHV-8感染可发生于所有类型的KS患者 该病毒除可以感染B淋巴细胞外 还可以感染KS肉瘤组织的间质细胞 纺锤体细胞等。

　　可引起惊厥 癫痫 脑膜炎或脑炎 坏死性淋巴结炎等疾病。器官移植后感染 可引发间质性肺炎和脑炎；引发对移植器官的排斥。通过胎盘感染 影响胚胎细胞有丝分裂 易发生流产 造成胎儿畸形 智力低下等先天性疾病。约40～60％的新生儿在通过HSV—2感染的产道时可被感染 出现高热 呼吸困难和中枢神经系统病变 其中60～70％受染新生儿可因此而死亡 幸存者中后遗症可达95％。

　　1.HHV-6感染引起的疾病HHV-6原发感染后 其核酸可长期潜伏于体内 HHV-6的核酸主要潜伏在外周血单核细胞 唾液腺 肾及支气管的腺体内 在一定条件下 HHV-6可被激活 引起再感染 HHV-6激活机制尚不清楚 研究显示体内存在HIV EB病毒 麻疹病毒 巨细胞病毒感染时 可激活HHV-6。
　　(1)幼儿急疹(exanthemasubitum ES)：幼儿急疹是婴幼儿常见的一种以高热 皮疹为特点的疾病 多发生于春秋季 无性别差异 典型临床表现是：
　　①发热1～5天 体温多达39℃或更高。
　　②热退后出疹 皮疹为红色斑丘疹 分布于面部及躯干 可持续3～4天 部分患儿软腭可出现特征性红斑(Nagayamasspots)。
　　③其他症状：包括眼睑水肿 前囟隆起 咳嗽 腹泻 惊厥等。
　　典型体征除皮疹外一些患儿颈部淋巴结肿大。
　　1988年首次从ES患者外周血多形核白细胞分离出HHV-6 此后又从ES患者CD4 CD8 CD3 单核细胞/巨噬细胞分离到HHV-6 应用中和试验测定ES疾病不同阶段的HHV-6抗体 其结果阳性率为18%～100% 目前已确认HHV-6感染是引起ES的 绝大多数ES由HHV-6B组感染引起 极少由A组感染引起。
　　(2)高热惊厥及神经系统并发症：儿童原发或再激活HHV-6感染后只有40%表现为ES 60%并不出现典型ES症状 而只以发热为临床表现 对以发热为表现的急诊患儿的学检查发现 39.6%是由HHV-6感染引起 研究证实 由HHV-6感染引起的高热惊厥占高热惊厥的30%～70% 曾有人观察到 在243例患急性热性疾病而被送到急诊室的2岁以下儿童中 34例(14%)有原发性HHV-6感染的证据 感染证据包括从高热惊厥患儿脑脊液中检测到HHV-6DNA HHV-6IgG抗体滴度恢复期较急性期增高≥4倍 HHV-6IgM抗体阳性等 部分患儿高热惊厥后可出现脑海马的硬化 进而引起癫痫发作。
　　除引起高热惊厥外 HHV-6原发感染还可引起其他严重的中枢神经系统疾病如脑膜炎或脑炎 从脑炎患者脑脊液中可检测到HHV-6DNA及抗体 HHV-6感染引起中枢神经系统症状的发病机制可能是在急性HHV-6感染后 HHV-6以潜伏形式持续存在于脑脊液及外周血淋巴细胞中 部分病人只存在于脑脊液中 HHV-6再激活后可引起高热惊厥或脑炎 有研究对13例健康成人脑组织进行检查 在其中11例的前额外皮层 基底神经节标本中检测到HHV-6DNA 从而证实有潜伏感染。
　　(3)非嗜异性传染性单核细胞增多症(nonheterophile-negativeinfectiousmononucleosis)：传染性单核细胞增多症(IM)是由EB病毒(EBV)原发感染引起的自限性淋巴细胞增生性疾病 HHV-6感染也可引起IM 病人年龄与典型EBVIM相似。
　　①临床表现包括：
　　A.发热 病程较EBV性IM长 部分患者可超过30天。
　　B.有咽峡炎 扁桃体充血 肿大 覆盖假膜。
　　C.肝脾肿大。
　　D.腹膜后淋巴结肿大。
　　E.视力模糊。
　　②实验室检查与EBV性IM不同的是：
　　A.嗜异性凝集试验为阴性。
　　B.血象 外周血中非典型淋巴细胞明显增高 CD38细胞数量增多。
　　C.学检查 在急性期可检测到HHV-6IgM抗体 IgG抗体在恢复期增高≥4倍。
　　由于HHV-6可被HSV CMV EBV激活 或与这些病毒形成双重感染 因此 在排除其他病毒感染存在后才能确定HHV-6感染是IM。
　　(4)Kikuchi-Fujimoto(KF)病：本病是首先由日本人发现的一种坏死性淋巴结炎性疾病 目前在美国 欧洲及亚洲一些地区均有报道 临床发病女性多于男性(2∶1～4∶1) 好发年龄为10～60岁 尤以10～40岁多见 临床表现以快速进展的颈部淋巴结疼痛或无痛性肿大为其典型症状 伴咽痛 畏寒 肌痛等症状 除颈部淋巴结肿大外 锁骨上 腋下 臂淋巴结也可受累 肝脾肿大少见 淋巴结肿大可持续数月 偶尔可发生纤维化 病理改变以副皮质区的扩大及淋巴滤泡活化为其特点 副皮质区也可消失 扩大及消失的改变可在同一淋巴结内见到 局灶性坏死也是其特点 但并不是其固有特点 浸润细胞为多形核细胞 但以巨噬细胞为主 巨噬细胞围绕在单个或灶性坏死淋巴细胞周围。
　　在KF病急性期可测到HHV-6IgM抗体 恢复期HHV-6IgG抗体有4倍增高 另外 从大量KF淋巴组织中检测出HHV-6DNA和抗原 表明HHV-6是引起KF的。
　　(5)器官移植后感染：接受心 肾 肝 骨髓移植的一些病人在移植后一段时间HHV-6IgG抗体可以出现明显增高 另外研究者曾从移植病人的移植器官 淋巴细胞 巨噬/单核细胞 骨髓 肺组织分离出HHV-6病毒 已经证实 移植后发生的HHV-6感染 其中50%以上为感染再激活 再激活时间在骨髓移植病人平均为移植后80天 范围39～102天 HHV-6再激活时 临床上可出现发热及白细胞减少 骨髓移植后 HHV-6再激活可引发间质性肺炎和脑炎 移植后HHV-6感染的再激活可引发对移植器官的排斥 因此 移植后应密切检测有关项目 骨髓移植后应密切监测HHV-6IgM IgG抗体水平 必要时考虑应用抗病毒药治疗HHV-6感染 以避免并发症和排斥反应的发生。
　　有不少研究报告表明 一些疾病或综合征的发生可能与HHV-6感染相关 但其因果关系尚未完全确定 这些疾病包括慢性疲劳综合征(chronicfatiguesyndrome CFS) Sj??gren综合征(干燥综合征) 系统性红斑狼疮(SLE) 非典型性淋巴细胞增生症 脊髓发育不良 慢性骨髓及髓外增生性疾病 淋巴细胞性白血病 特发性淋巴细胞减少性紫癜 血小板减少性紫癜(中国学者报告 从一组血小板减少性紫癜病例的41%血中检出了HHV-6的DNA) 噬血细胞综合征 川崎病等 在这些疾病的发生和发展过程中 存在HHV-6活动感染的证据 但其因果关系均未十分确定 有待更进一步的研究加以证实。
　　2.HHV-7感染引起的疾病虽然流行病学研究证实 HHV-7感染普遍存在 但到目前为止 幼儿急疹是惟一明确的与HHV-7感染存在因果关系的疾病 HHV-7感染引起的其他疾病范围尚在研究之中。
　　(1)幼儿急疹(ES)：最近的研究证实 HHV-7感染是引起幼儿急疹的另一病原 可占幼儿急疹的10% 在HHV-7发生血清转化的病人中 ES的检出率为47% 由HHV-7感染引起的ES 约30%有既往ES发作史 2次发作间隔几个月不等 第1次ES的多由HHV-6感染引起 HHV-7与HHV-6感染引起的ES的临床表现相似 学检查可测到HHV-7IgM抗体 HHV-7DNA及HHV-7IgG抗体恢复期有≥4倍增高 从部分病人可分离到HHV-7。
　　(2)高热惊厥与神经系统并发症：Torigoe曾报告2例由HHV-7感染引起的ES患儿 除ES表现外 还伴发高热惊厥和偏瘫症状 从病人外周血单核细胞及唾液中分离出来的病毒经免疫荧光 PCR 核酸内切酶分析证实为HHV-7病毒 2例病人恢复期HHV-7抗体滴度均呈4倍增高 而HHV-6抗体无变化 此外1例病人脑脊液中HHV-7抗体滴度也有增高 这提示 HHV-7感染是引起这2例患儿惊厥及偏瘫的 因此当病人出现与幼儿急疹相关的神经系统症状时 除考虑HHV-6感染外 还应考虑HHV-7感染的可能性。
　　(3)其他疾病：除上述疾病外 婴儿肝炎综合征 单核细胞增多症样疾病 慢性疲劳综合征和移植后感染的也可能与HHV-7感染有关 但仅见个例报道 有待进一步研究。
　　3.HHV-8感染引起的疾病HHV-8初次感染后 该病毒基因以整合状态存在于淋巴细胞内 基因不表达 表现为潜伏感染 在一定的条件下病毒被激活 但其活化机制还不清楚 HHV-8作为一种新的DNA肿瘤病毒 可引起上皮细胞 内皮细胞及淋巴细胞的增生和转化 最终导致肿瘤的形成 此病毒可能通过两种机制发挥致癌作用 第一 病毒原癌基因通过引起宿主细胞DNA突变而直接刺激细胞增生 第二 受HHV-8感染的细胞通过释放生长因子刺激瘤细胞生长 目前已明确HHV-8感染与下述疾病的发生密切相关。
　　(1)卡波济肉瘤(Kaposissarcoma KS)：KS是内皮细胞增生性恶性肿瘤 组织病理学上可出现新生血管等独特表现 病变可累及皮肤 淋巴结 内脏等 KS可分为4种类型：
　　①Ⅰ型：典型散发性KS 又称特发型皮肤多形性色素沉着性肉瘤 以老年男性多见 好发人群为意大利裔及东欧犹太人种 1/3可继发淋巴系统恶性肿瘤 预后大多良好。
　　②Ⅱ型：非洲型KS 流行于非洲中部 以儿童和年轻男性为主 多累及内脏淋巴系统及淋巴结 预后差。
　　③Ⅲ型：医源性或移植后KS 其发生与移植后长期使用免疫抑制剂有关 临床表现与Ⅱ型接近 发生率不高。
　　④Ⅳ型：流行性或AIDS相关性KS 40%的艾滋病患者可合并KS 其中95%是同性恋或异性恋 AIDS相关性：KS是引起12%艾滋病病人死亡的。
　　到目前为止 研究证实 HHV-8感染与各型KS的发生均有密切关系 从各型KS患者标本中 HHV-8的检出率均超过60% 特别是Ⅳ型 HHV-8DNA的检出率达100% HHV-8感染作为KS的已经明确。
　　(2)淋巴系统疾病：
　　①以体腔为主的淋巴瘤(bodycavitybasedlymphoma BCBL)：BCBL是1989年后发现的一种发生于艾滋病病人体腔内的淋巴细胞癌 并无固体瘤组织 免疫正常者也可患BCBL 但很少见 BCBL的诊断需考虑流行病学 病理学 基因以及临床等各方面情况 该病预后差 生存时间为2～6个月 在欧洲与北美洲 HHV-8感染可发生于所有与艾滋病相关的BCBL患者 通过半定量PCR及Sounthen印迹试验 在BCBL细胞内可检测出大量的HHV-8DNA 可以间接证实HHV-8是BCBL发生的。
　　②多发性Castleman病(MCD)：MCD又称多发性血管滤泡性淋巴增生性疾病 是非典型性多克隆淋巴增生 累及多个淋巴器官 表现为严重的多系统受累 MCD与KS疾病关系密切 特别是在艾滋病患者 KS与MCD的关系更密切 在艾滋病相关性MCD患者HHV-8感染的发生率可达100% 这些患者可以合并或不合并KS,在免疫正常的MCD患者 HHV-8的检出率达40% 这些结果提示HHV-8感染是引起MCD的致素。
　　(3)皮肤疾患：有研究者从增生性和非增生性皮肤疾病的病变组织内检出了HHV-8DNA 前者包括棘皮细胞癌(SCC) 紫外线角化症(AK) Bowen病(BD) Paget病(PD)等 后者包括：慢性皮炎 局限性硬皮病 表皮脓疱等 从BD和SCC的HHV-8检出率分别为71.4%和50% AK为33.3% PD为16.7% 而非增生性皮肤疾患的总检出率为16.7% 这些结果表明 HHV-8感染与部分增生性及非增生性皮肤疾病有关。

　　参照呼吸系统病毒感染性疾病的预防方法。很多病毒感染性疾病为自限性 预后良好 对严重的病毒性疾病及慢性迁徙性病毒性疾病应加强预防措施 如做好各种被动免疫预防接种 应用免疫球蛋白等等。特别是夏天 气温高 出汗多 加上局部的搔抓 很容易出现局部的感染 每天用pH4弱酸性女性护理液清洗生殖器部位是必要的。当出现局部的感染后 要及时用娇妍女性护理液清洗局部 也可用黄连素1片研末加入200mL沸开水中 待凉后清洗患部。其次 避免局部的搔抓 不可用刺激性太强的药品。患病后需注意预防感冒 着凉 劳累 以减少复发。治疗期间禁房事。在平时的时候一定要坚持的锻炼身体 而且要保持一个心情愉快 生活的起居要有规律。而且在治疗的期间应该卧床休息 还要注意营养 更是要穿一些清洁柔软的棉制内衣 如是要疼痛影响到睡眠的 也可以适当的服用一些镇静的止痛药。

　　1 病毒分离

　　病毒分离是HHV-6 7 8型感染的确诊方法 HHV-6 7 8型可在新鲜脐血单核细胞或成人外周血单核细胞中增殖 但需在培养基中加入植物血凝素(PHA) IL-2 地塞米松等物质 感染细胞在7天左右出现病变 细胞呈多形性 核固缩 出现多核细胞 感染细胞出现病变后还可继续生存7天 未感染细胞则在培养7天内死亡 由于病毒分离培养费时 不适于早期诊断 一般只用于实验室研究。

　　2 病毒抗原的检测

　　病毒抗原检测适于早期诊断 但病毒血症维持时间短 很难做到及时采取标本 目前广泛采用免疫组化方法检测细胞和组织内病毒抗原 抗原阳性结果可作为确诊的依据。

　　3 病毒抗体的测定

　　采用ELISA方法和间接免疫荧光方法测定HHV-6 7 8型IgG IgM抗体 是目前最常用和最简便的方法 IgM抗体阳性 高滴度IgG以及恢复期IgG抗体4倍增高等均可说明HHV-6 7 8感染的存在 当从脑脊液内测到IgM抗体或IgG抗体时 提示中枢神经系统感染的存在 IgM抗体一般产生于感染后5天 可持续存在2～3周 IgG抗体于感染后7天产生 4周后达高峰 可持续长时间 但由于疱疹病毒之间存在一定抗原交叉 其他疱疹病毒感染也可引起抗体增高 可用抗补体免疫荧光试验加以鉴别。

　　4 病毒核酸检测

　　采用核酸杂交方法及PCR方法可以检测HHV-6 7 8DNA 由于HHV-6 7 8均存在潜伏感染 因此有时检测出病毒的DNA 并不能确定处于潜伏状态或激活状态 可用定量 半定量PCR来测定DNA的量 来明确是否存在活动性感染 高浓度的病毒DNA提示活动性感染的存在。

　　5 血象检查

　　ES患者白细胞计数明显减少 淋巴细胞增高 最高可达90％以上 淋巴细胞包括非典型性淋巴细胞。

　　多补充一些维生素营养物质。

　　富含维生素A的食物有：动物肝脏 奶与奶制品及禽蛋 绿叶菜类 黄色菜类及水果等。胡萝卜 西红柿 柿子 鸡蛋 牛肝和猪肝 鱼肝油 牛奶 奶酪 黄油 西兰花 菠菜 莴苣 大豆 青豌豆 橙子 杏 红薯 杏等都可补充维生素A。另外 多吃鱼肝油可以补充维生素A。

　　富含维生素B1的食物有：谷物皮 豆类 坚果类 芹菜 瘦肉 动物内脏 小米 大白菜 发酵食品 胚芽 米糠和麸皮中也存在丰富维生素B1;

　　富含维生素B2的食物：动物肝脏如肝 肾 心 猪肉 小麦粉 羊肾 鸡肝 大米 黄瓜 鳝鱼 鸡蛋 牛奶 豆类及某些蔬菜 如油菜 菠菜 青蒜等绿叶蔬菜都能提供维生素B2。

　 　富含维生素B6的食物：肉类食物如牛肉 鸡肉 鱼肉和动物内脏等 全谷物食物如燕麦 小麦麸 麦芽等 豆类如豌豆 大豆等 坚果类如花生 胡桃等。维生 素B6含量最高的为白色肉类(如鸡肉和鱼肉)富含维生素B12的食物：只有肉类食物中才含有维生素B12 所以准备的食物一定要荤素搭配均匀。主要食物来 源为肉类 动物内脏 鱼 禽 贝壳类及蛋类 乳及乳制品中含量较少。植物性食品中基本不含维生素B12。

　　富含维生素C的食物：新鲜的蔬 菜和水果 如青菜 韭菜 菠菜 柿子椒 芹菜 花菜 西红柿 大蒜 龙须菜 甜辣椒 菠菜 萝卜叶 卷心菜 马铃薯 荷兰豆和柑桔 橙 柚子 红果 葡 萄 酸枣 鲜枣 草莓 柿子 金橘。野生的苋菜 苜蓿 刺梨 沙棘 猕猴桃 酸枣等维生素C含量尤其丰富。

　　富含维生素D 的食物：自然界中只有很少的食物含有维生素D。动物性食品是非强化食品中天然维生素D的主要来源 如含脂肪高的海鱼和鱼卵 动物肝脏 蛋黄 奶油和奶酪中 相对较多 而瘦肉 奶 坚果中含微量的维生素D。不过通过日光浴可以促进维生素D在体内合成。所以要坚持补充鱼肝油滴剂。

　　富含维生素E的食物有：各种油料种子及植物油 如麦胚油 玉米油 花生油 芝麻油 豆类 粗粮等都是维生素E的重要来源。某些谷类 坚果和绿叶蔬菜中也含一定量的维生素E。

　　富含维生素K的食物有：牛肝 鱼肝油 蛋黄 乳酪 优酪乳 优格 海藻 紫花苜蓿 菠菜 甘蓝菜 莴苣 花椰菜 豌豆 香菜 大豆油 螺旋藻 藕的食物。

　　一 治疗

　　1 HHV-6感染

　　原发性HHV-6感染一般不需特殊治疗 但如果感染严重 危及生命 如发生暴发型肝炎 移植相关性疾病(间质性肺炎 骨髓抑制) 坏死性Kikuchi-Fujimoto病 慢性疲劳综合征伴危及生命表现 艾滋病患者感染HHV-6后病情加剧 中枢神经系统感染症状严重 则均应考虑使用抗病毒疗法。

　　更昔洛韦和膦甲酸钠(foscarnetsodium)对HHV-6感染具有疗效 特别对HHV-6B型感染效果较好；齐多夫定 阿昔洛韦则无效。有研究报告表明 静脉用免疫球蛋白(IVIg)治疗HHV-6感染相关的慢性疲劳综合征和多发性淋巴细胞增生取得良好疗效。

　　2 HHV-7感染

　　HHV-7感染的抗病毒治疗药物 尚在研究中 尚未发现特效药。

　　3 HHV-8感染

　　到目前为止 尚未发现对HHV-8感染有效的抗病毒药。阿昔洛韦 更昔洛韦和膦甲酸钠对HHV-8均无作用。但在一次研究中发现膦甲酸钠可以明显减少艾滋病人发生KS的危险。对于HHV-8感染引起的艾滋病相关BCBL病人 有研究者建议采用局部化疗 或全身应用在体腔内液能浓缩的药物进行治疗 以减缓疾病进展。

　　二 预后

　　ES无需特殊治疗 预后均良好。KF病无论治疗与否 预后良好。卡波济肉瘤Ⅰ型预后大多良好；Ⅱ型 Ⅲ型预后差；Ⅳ型是引起12％艾滋病病人死亡的。淋巴瘤预后差。